L'últim avenç en la investigació de la leucèmia

Un equip d'investigadors de l'Institut del Càncer Dana-Farber (Estats Units) ha descobert que un subconjunt de leucèmies mieloides i limfoides depèn d'un complex molecular anomenat PI3Kgamma per sobreviure. L'estudi proporciona evidència tant mecanicista com preclínica que dóna suport a l'inici ràpid d'assajos clínics en pacients amb leucèmia mieloide aguda (LMA) per provar un medicament existent que inhibeix el complex, anomenat eganelisib, tant sol com en combinació amb la quimioteràpia més utilitzada per a la LMA, la citarabina. L'estudi es publica a Nature .

"Tenint en compte el que hem observat, podem actuar molt ràpidament per administrar aquests medicaments, que semblen ser segurs i ben tolerats, als pacients amb leucèmia mieloide aguda", afirma l'investigador principal Andrew Lane, metge clínic i científic del Programa de leucèmia a Dana-Farber. "Estem planejant que els assajos clínics comencin, amb sort, el proper any".

El tractament per a la LMA ha avançat en la darrera dècada, però la majoria dels pacients finalment recauen després del tractament. Les teràpies adreçades a mutacions relacionades amb la LMA han brindat opcions per a subconjunts de pacients, encara que el càncer eventualment evoluciona per evadir la teràpia.

L'equip de Dana-Farber va adoptar un enfocament diferent a la recerca d'objectius terapèutics. En lloc de centrar-se en les mutacions, el primer autor Qingyu Luo, investigador al laboratori de Lane, va utilitzar la interferència CRISPR de tot el genoma per buscar gens dels quals depenen les cèl·lules de LMA per créixer. D'aquesta manera va trobar un subconjunt de cèl·lules leucèmiques depenia d'un gen anomenat PI3KR5 per sobreviure. Aquest gen produeix una porció important del complex PI3Kgamma.

Aquest èxit va ser destacat en part perquè el complex PI3Kgamma s'havia estudiat abans, encara que no a la LMA. A més, ja existia un medicament per inhibir-lo. Aquest medicament, eganelisib, s'ha provat en assaigs en certs tumors sòlids per millorar la immunoteràpia contra el càncer.

No obstant això, el que Luo i Lane havien descobert era un mecanisme d'acció completament diferent en què el fàrmac podria actuar directament sobre les cèl·lules leucèmiques per aturar-ne el creixement. Per validar aquesta hipòtesi, l'equip va tractar models animals que allotjaven xenoempelts de leucèmia derivats de pacients amb eganelisib. Van descobrir que els xenoempelts de leucèmia que es va predir que eren altament dependents de PI3Kgamma es van reduir, i els models animals van sobreviure més temps quan van ser tractats amb eganelisib.

En observar les dades de l'Atlas del genoma del càncer (TCGA), l'equip va descobrir que els pacients amb leucèmia mieloide aguda que es prediu que seran sensibles a l'eganelisib no obtenen tan bons resultats en termes de supervivència amb les teràpies existents en comparació amb aquells amb biomarcadors negatius. Aquesta troballa suggereix que aquest grup de pacients, que es pot identificar per alts nivells d'expressió de PI3KR5, necessita nous medicaments i podria beneficiar-se potencialment del tractament amb eganelisib. . "Ja s'ha fet servir en assajos clínics per a molts pacients amb tumors sòlids".