Esperança per a l'Alzheimer: un tractament deixa bones sensacions

Científics han desenvolupat noves teràpies potencials que eliminen selectivament les proteïnes tau agregades, associades amb la malaltia d' Alzheimer , i milloren els símptomes de neurodegeneració en ratolins.

En concret, l'equip de científics, del Laboratori de Biologia Molecular del Consell de Recerca Mèdica (MRC LMB) a Cambridge, Regne Unit, i l'Institut de Recerca de Demència del Regne Unit (UK DRI) a la Universitat de Cambridge, destaca que aquest enfocament prometedor també es podria aplicar en el futur a altres trastorns cerebrals impulsats per l'agregació de proteïnes dins de les cèl·lules, com ara la malaltia de la neurona motora, la malaltia de Huntington i la malaltia de Parkinson.

En dos articles publicats a 'Cell' i 'Science', van demostrar que l'ús de les capacitats úniques d'una proteïna anomenada TRIM21 brinda a les possibles teràpies dos avantatges clau. En primer lloc, només van destruir els agregats de tau relacionats amb la malaltia , deixant intactes les proteïnes tau sanes. I en segon lloc, les teràpies van eliminar els agregats de tau ja establerts als ratolins, no només impedint la formació de nous agregats.

Cal contextualitzar que hi ha dues proteïnes principals que es pleguen incorrectament i s'acumulen en agregats als cervells de les persones afectades per la malaltia d'Alzheimer: tau i amiloide. Els agregats amiloides es formen als espais entre les cèl·lules cerebrals, on estan sent atacats per noves teràpies amb anticossos, com el lecanemab.

Per contra, els " embolics " de tau es formen en gran mesura dins de les cèl·lules nervioses, encara que els agregats poden propagar-se d'una cèl·lula a una altra, cosa que està fortament associat amb el deteriorament cognitiu a mesura que la malaltia progressa.

A les teràpies amb anticossos els resulta difícil accedir a la proteïna tau dins de les cèl·lules, per la qual cosa no eliminen els agregats de tau existents a l'interior de les cèl·lules; en el millor dels casos, eviten que els agregats es propaguin.

S'ha demostrat que altres tècniques per dirigir la proteïna tau a l'interior de les cèl·lules, com els oligonucleòtids antisentit (ASO), redueixen la proteïna tau en prometedors assaigs clínics inicials. No obstant això, actuen sobre tota la proteïna tau del cervell i, per tant, també eliminen la proteïna tau "sana" (els efectes secundaris a llarg termini encara no es coneixen).

La proteïna tau "saludable" normalment ajuda a proporcionar suport estructural dins de les cèl·lules nervioses del cervell, actuant com un tipus de bastiment. Aquesta nova tècnica per atacar els cabdells de tau utilitza un descobriment del 2010 del laboratori del doctor Leo James al Laboratori de Biologia Molecular del MRC sobre el paper d'una proteïna única anomenada TRIM21, que és una part clau de la resposta immune als virus . Fora de la cèl·lula, el cos produeix anticossos que s'uneixen als virus invasors.

Quan el virus unit als anticossos entra en una cèl·lula, TRIM21 ho detecta i etiqueta el virus com a "escombraries", lliurant-lo al "conducte d'escombraries" de la cèl·lula, el proteasoma, per a la seva destrucció. El mateix equip, que treballa al DRI del Regne Unit i l'LMB de l'MRC, va demostrar el 2023 que TRIM21 es podria reutilitzar per destruir els agregats de proteïna tau associats amb la malaltia d'Alzheimer.

En canviar els anticossos que s'uneixen als virus per anticossos que s'uneixen a la proteïna tau, TRIM21 es va redirigir per enviar els agregats de proteïna tau perquè fossin destruïts pel proteasoma. TRIM21 és especialment adequada per això a causa d'una característica especial: una part de la proteïna anomenada 'RING' s'activa només quan dues o més proteïnes TRIM21 s'agrupen.

Això vol dir que només s'activa i marca el seu objectiu per a la seva destrucció quan les proteïnes TRIM21 s'uneixen a proteïnes tau adjacents i agregades. En els nous estudis, els científics han utilitzat TRIM21 per crear dues noves teràpies adreçades als agregats de tau.

La primera teràpia, 'RING-nanobody', combina un nanocos que s'uneix a tau (una versió en miniatura d'un anticòs) amb el RING TRIM21. El segon fàrmac, 'RING-Bait', té el RING TRIM21 unit a una còpia de la proteïna tau. La proteïna tau unida al RING actua com a esquer: els agregats la incorporen i el RING TRIM21 també s'hi incorpora.

Quan s'afegeixen diversos RING-Baits a l'agregat, s'activen i provoquen la destrucció de tot l'agregat. Els investigadors van introduir l'ADN que codifica les teràpies TRIM21 en cèl·lules que contenien tau agregada i van descobrir que eliminava els cabdells de tau. Com s'esperava, la tau "sana" no va patir danys.

El doctor Will McEwan, codirector dels estudis, de l'Institut de Recerca de la Demència del Regne Unit a la Universitat de Cambridge, afirma: "Els agregats de tau es troben ocults dins de les cèl·lules cerebrals i són molt difícils de degradar. És fonamental que aquestes noves teràpies basades en TRIM21 es puguin administrar directament dins de les cèl·lules, on resideix la majoria dels agregats de tau. el seu treball. La nova estratègia va més enllà del que es pot assolir amb les teràpies ASO actuals que s'estan provant, ja que podria evitar qualsevol possible efecte secundari a llarg termini de l'eliminació de la tau normal”.

Atès que les diferents malalties neurodegeneratives poden tenir diferents tipus de proteïna tau mal plegada, van provar les teràpies en cèl·lules que contenien proteïnes tau agregades de teixit cerebral donat per persones que patien la malaltia d'Alzheimer o paràlisi supranuclear progressiva, que tenen diferents estructures de proteïna tau mal plegada. La teràpia RING-Bait va ser capaç de prevenir l'agregació de proteïna tau induïda per proteïnes de cervells de pacients amb Alzheimer i paràlisi supranuclear progressiva.