Recreen la resistència a la quimioteràpia en el càncer de mama i observen formes de revertir-lo

 

Investigadors del grup de transformació i metàstasi de l'Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) han aconseguit recrear i caracteritzar el procés d'adquisició de resistència a la quimioteràpia en models animals de càncer de mama.

Dirigits per la doctora Eva González-Suérez, els investigadors de l'IDIBELL han treballat amb l'existència de diferents poblacions cel·lulars en el tumor, unes més sensibles i d'altres més resistents, l'equilibri pot modificar-se en base la presència o absència de tractament i la durada.

En el treball, publicat per la revista Stem Cell Reports i on han col·laborat investigadors bàsics i clínics de l'IDIBELL i altres centres com el VHIO, l'IDIBAPS o l'IRB Barcelona, s'observa la possibilitat de revertir aquesta resistència després d'un període de descans del tractament .

La quimioteràpia amb taxans és una de les opcions terapèutiques més habituals en casos de càncer de mama; però, habitualment la seva efectivitat va disminuint progressivament fins arribar a un punt en què el tractament ha de modificar.

Treballant en models animals, els investigadors van observar que els tumors de mama que no expressen receptors hormonals - anomenats triple negatius - són més sensibles al tractament quimioteràpic amb taxans que els tumors de tipus luminal, generalment més resistents. De forma semblant a la pràctica clínica, després de múltiples rondes de tractament, els tumors triple negatiu adquirien resistència al fàrmac; aquesta resistència, un cop present, es mantenia sense necessitat de tenir seguir subministrándolo.

"No obstant això, quan vam mantenir aquests models durant llargs períodes en absència de fàrmac, vam detectar que es recuperava la sensibilitat", comenta la Dra. Eva González-Suárez, darrera autora de l'estudi. Es tracta d'un procés que en anglès es coneix com "drug holidays", és a dir, els tumors sensibles que han desenvolupat resistència són capaços de revertir parcialment aquest procés després d'un llarg període sense entrar en contacte amb el medicament.

La principal hipòtesi amb la qual treballen els investigadors davant aquests resultats és l'existència de diferents poblacions cel·lulars en el tumor, unes més sensibles i d'altres més resistents, l'equilibri pot modificar-se en base la presència o absència de tractament i la durada del mateix.

De fet, els resultats obtinguts demostren que la resistència a taxans en tumors triples negatius s'associa amb la dinàmica d'una població de cèl·lules CD49f +, que té amb major capacitat d'iniciació tumoral i pot per tant donar lloc a recidives després de la quimioteràpia.

"Volíem saber si aquestes cèl·lules tumorals resistents que veiem en major proporció en tumors resistents (CD49f +) han aparegut de novo o per selecció de poblacions cel·lulars", explica la Dra. González-Suárez. Per a això, van tractar els tumors sensibles al tractament amb taxans i van observar que aquestes ja existien en els tumors d'origen i la seva proporció respecte a les cèl·lules sensibles augmentava en la malaltia residual precisament per la seva capacitat de quimioresistència. "Els resultats suggereixen que la població CD49f + està associada a resistència a docetaxel en la major part dels tumors triples negatius, la qual cosa és notori tenint en compte la gran heterogeneïtat d'aquest subtipus", afegeix la investigadora de l'IDIBELL.

En pacients de càncer, un cop es desenvolupa resistència a un tractament es canvia a un altre, de manera que no se sap si també es podria donar aquest efecte de "drug holidays". "Tenint en compte que en càncer de mama les recaigudes s'observen després de força temps - sobre els 10-20 anys en tumors luminals i 3-5 en els triple negatiu-, potser aquesta finestra seria suficient per tornar a les teràpies amb taxans tot i que es hagi desenvolupat resistència de forma prèvia, especialment tenint en compte que aquestes teràpies són els únics tractaments disponibles actualment per a aquesta malaltia ", comenta la doctora.

Per poder realitzar aquest treball, els investigadors de l'IDIBELL han desenvolupat models animals PDX, també coneguts com ortoxenografts, col·locant mostres de pacients de càncer de mama en ratolins immunodeprimits. "No és un procés fàcil, i la taxa d'èxit és molt baixa", comenta Eva González-Suárez. "Tot i això, ia diferència d'altres estudis, realitzats en línies cel·lulars o mostres de pacients molt difícils d'obtenir, el treball amb models PDX permet tenir prou quantitat de mostres aparellades sensibles i resistents a un determinat fàrmac".

Aquests models aparellats sensibles / resistents han permès identificar, en col·laboració amb el grup de Dr. Aleix Prat en IDIBAPS, una signatura genètica associada a resistència a malaltia triple negativa, és a dir, a aquells tumors que no arriben a desaparèixer després del tractament amb quimioteràpia . "Aquesta signatura ens pot ajudar a predir si els pacients respondran o no a la quimioteràpia de forma personalitzada", conclou González-Suárez.