Un estudi col·laboratiu entre investigadors del Centre Nacional d'Investigacions Oncològiques (CNIO), l'IRB Barcelona, la Universitat de Barcelona i el CIBERER ha observat a nivell atòmic la 'comporta' neuronal per a molècules essencials en l'aprenentatge i la memòria, una troballa que podria servir per dissenyar fàrmacs contra l'esquizofrènia, l'ictus i altres malalties neurològiques.
L'estudi, que es publica a Nature Communications, ha aconseguit observar i descriure l'estructura d'una proteïna present a la membrana de les neurones, una proteïna que actua com una comporta que s'obre i es tanca.
Actua com a transportador específic per a determinats aminoàcids clau per a l'aprenentatge i la memòria. Es tracta de la proteïna Asc1/CD98hc, Asc1 en la forma abreujada.
L'activitat de la proteïna Asc-1 s'ha relacionat amb diferents tipus de malaltia mental, i conèixer-ne la forma tridimensional permetrà el desenvolupament de nous fàrmacs per a aquestes patologies.
"Modular l´activitat d´Asc-1 pot ser una estratègia terapèutica en afeccions com l´ictus i l´esquizofrènia. La determinació de l´estructura d´Asc-1 a resolució atòmica és important perquè pot ajudar en la recerca de compostos que modifiquin la seva activitat", explica Óscar Llorca, del CNIO.
"La col·laboració entre l'IRB Barcelona, el CNIO i la UB ha estat clau per desentranyar els misteris d'Asc-1, oferint-nos una visió sense precedents de la seva estructura i funcionament. Aquest descobriment no només dóna llum sobre la complexa maquinària cel·lular subjacent a processos cognitius fonamentals, sinó que també ens apropa al desenvolupament d'intervencions terapèutiques més precises per a una gamma de trastorns neurològics", afegeix Manuel Palacín, cap del laboratori de Transportadors d'Aminoàcids i Malaltia de l'IRB Barcelona i catedràtic del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la Facultat de Biologia de la UB.
A més d'Óscar Llorca i Manuel Palacín, és coautor d'aquest treball Ekaitz Errasti-Murugarren, de la Universitat de Barcelona i el CIBERER. Els primers signants són Josep Rullo-Tubau (IRB Barcelona) i María Martínez Molledo (CNIO).
El finançament procedeix majoritàriament de la Fundació "la Caixa" i el Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats.
La proteïna Asc-1 està principalment a les neurones de l'hipocamp i l'escorça cerebral, al cervell. S'especialitza a introduir i/o treure de la neurona dos aminoàcids fonamentals per a les connexions neuronals (les sinapsis) implicades en l'aprenentatge, la memòria i la plasticitat cerebral –la capacitat del sistema nerviós de modificar els seus circuits en resposta a nous entorns–.
Les fluctuacions en el subministrament d'aquests aminoàcids, anomenats D-serina i glicina, s'han associat a l'esquizofrènia, els infarts cerebrals, l'ELA i altres malalties neurològiques.
Els investigadors assenyalen que fa temps que s'intenta dissenyar fàrmacs que regulin l'activitat d'Asc-1 per tractar aquestes malalties, però sense èxit. Conèixer detalladament l'estructura atòmica d'Asc-1 aporta informació clau per aconseguir-ho.
La proteïna Asc-1 va ser purificada per Josep Rullo-Tubau a l'IRB Barcelona, i transferida al CNIO perquè Maria Martínez-Molledo les observés amb criomicroscòpia electrònica i amb aquestes imatges pogués determinar l'estructura d'Asc-1 en 3D i alta resolució.
A la crio-microscòpia electrònica les molècules es congelen a alta velocitat i s'observen en microscopis electrònics; després s'utilitzen tècniques d'imatge avançades per interpretar la informació.
L'estructura observada mostra Asc-1 quan ha estat atrapada en un estadi on la comporta estava oberta cap a l'interior de la cèl·lula, esperant a rebre un aminoàcid per ser transportat.
"A partir de la seva estructura atòmica vam poder predir quines parts de la proteïna semblen ser importants per unir l'aminoàcid que serà transportat, i el possible mecanisme per transportar-lo cap a l'exterior de la cèl·lula", afirma Llorca.
Els grups de Víctor Guallar (Centre de Supercomputació de Barcelona) i Lucía Díaz (Nostrum Biodiscovery) van fer aquestes prediccions sobre el funcionament del transportador que van ser testades per Rullo-Tubau, mitjançant el mesurament de l'efecte de mutacions específiques a Asc-1, que van ser complementats per Rafael Artuch (Hospital Sant Joan de Deu) i la plataforma científica de Bioestadística i Bioinformàtica de l'IRB Barcelona, que lidera Camille Stephan-Otto Attolini.